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神经科的病实在有点复杂！对于常见病多发病，相信大家都能轻松愉快的搞定。但对于罕见病，肯定是感觉“书到用时方恨少”。如果这个病你从未见过，或者表现不典型，诊断起来便破费脑神，误诊误治也在所难免。要想解决这一窘境，只有多读文献，要“读书破万卷”，并努力总结罕见病的特征性表现，才能“诊断无难事”！ 患者男性，25岁，因“渐进性行走不稳20余年”以“痉挛性截瘫”就诊。 现病史：患者出生时有短暂缺氧，出生后运动发育迟滞，表现为双下肢无力，行走不稳，易摔跤，下坡、下楼时明显，步态异常，行走时双上肢轻度屈曲，未在意，10岁时上述症状较明显，并逐渐出现言语不清，智力发育障碍，学习成绩差，初中即辍学。上述症状缓慢加重，但仍可独自行走，生活基本可自理。 既往史：6岁时出现双眼视物模糊，诊断为“白内障”，行双侧晶体植入术后症状改善。自幼常有慢性腹泻，经中药治疗后近2年症状改善，但仍大便次数多，每天约3次。否认高血压、糖尿病、心脏病等病史，否认传染病史，否认食物药物过敏史，否认毒物接触史。 查体：血压/81mmHg，心率73次/分。心肺腹未见异常，消瘦貌。神清，轻度构音障碍，记忆力、定向力正常，理解力、计算力减退，双侧瞳孔不规则（人工晶体），对光反射迟钝，眼球各向运动充分，未见眼震，舌肌无萎缩，可见舌肌纤颤，余颅神经未见明显异常。双手骨间肌轻度萎缩，双侧足弓高，双上肢肌力5级，双下肢近端肌力4级，右侧胫前肌4级，余肌力正常，双上肢肌张力正常，双下肢肌张力增高，双上肢腱反射（++），双侧膝反射、跟腱反射（+++），双侧踝阵挛（+），双侧掌颏反射阳性，双侧巴氏征阳性，双侧针刺觉及音叉振动觉对称，双侧指鼻尚稳准，双侧跟膝胫试验欠稳准，直线行走不稳，闭目难立征阴性。颈软，脑膜刺激征阴性。 门诊评估： HAMA：3分，HAMD：3分；MMSE：23分；MoCA：14分（视空间与执行功能1分，命名1分，记忆力4分，注意力1分，言语功能0分，抽象思维1分，定向力6分） 外院脑电图：中度异常（各导可见较多中高幅4-7Hzθ波、2.5-3.5Hzδ波及散在性三相波）。 我院复查头核磁如下：双侧小脑齿状核长T1长T2异常信号。 该患者青年男性，幼年起病，逐渐进展，主要表现为认知功能减退，痉挛性瘫痪，小脑性共济失调，白内障，高弓足及周围神经病变，这样一组临床表现，首先考虑的疾病如遗传性痉挛性截瘫（HSP）？脊髓小脑共济失调（SCA）？腓骨肌萎缩症（CMT）？，另外，患者出生时有短暂缺氧，是否为脑性瘫痪？影像学显示双侧小脑齿状核异常，是否有什么提示价值？患者多年慢性腹泻病史，是否能一元论解释？…… 住院后完善实验室检查： 血尿便常规、传染病8项、凝血功能、化35项、血液系统、血沉、类风湿因子、抗链O，甲功、糖化血红蛋白、尿肾功5项、免疫固定电泳、自身抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体等均正常；肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶6.49ng/mL↑、游离前列腺特异性抗原1.64ng/mL↑、细胞角蛋白19片段4.34ng/mL↑； 胸部X线片、泌尿系超声、心脏超声、浅表软组织超声：均未见异常；腹部超声：胆囊多发息肉样病变；颈动脉超声：双侧颈动脉、椎动脉及锁骨下动脉血流未见异常。 为了明确周围神经病及其性质，行肌电图检查，结果如下：上、下肢运动及感觉神经轴索变性+脱髓鞘改变（针极肌电图无自发电位，运动单位分析无神经再支配现象）。另外，诱发电位显示上下肢深感觉传导通路障碍，BAEP正常，双侧视觉传导通路障碍。 对于该患者的诊断，说实在刚开始我也没有个明确的思路。虽然患者出生时有短暂缺氧，但二十多年来症状仍进行性加重，并不支持脑性瘫痪。患者自幼患病，结合病史和体征，总的来说倾向于遗传代谢性疾病或先天性疾病。 我们不妨按时间顺序，重新捋一下患者的发病情况：自幼慢性腹泻，运动发育迟滞，青少年双眼白内障，智能减退，构音障碍，痉挛性瘫痪，小脑性共济失调，多发性周围神经病，查体有高足弓，影像示小脑齿状核病变，脑电图示弥漫性慢波……. “读书破万卷，下笔如有神”，写文章如此，诊病更是如此！特别对于罕见病，看的文献越多，脑子里储备越多，想到的疾病越多，诊病越有思路。记得曾有一篇文献提到：慢性腹泻叠加青少年白内障应想到脑腱黄瘤病（CerebrotendinousXanthomatosis）！那么，该患者是否也有这种可能性呢？ 我们不妨先复习一下CTX。复习CTX之前需要先说说胆固醇。近些年，胆固醇似乎成了十恶不赦的坏蛋！临床上流行一句话：没有胆固醇就没有冠心病，没有胆固醇就没有脑卒中。因此，大家一遇到胆固醇就非要把它降下来，似乎降得越低越好。其实，并非如此。胆固醇有其特有的生理功能，比如它是组成细胞膜的主要成分，也是合成类固醇物质的前体…… 胆固醇以内源性合成为主，合成的主要部位为肝和小肠，以乙酰辅酶A为原料，其限速酶即著名的HMG-CoA还原酶（他汀作用环节）。胆固醇的去路有三：一是在肝细胞中转化为胆汁酸（胆汁酸包括游离胆汁酸和结合胆汁酸，游离胆汁酸包括胆酸、鹅去氧胆酸-CDCA、脱氧胆酸及少量石胆酸；结合胆汁酸如甘氨胆酸、牛磺胆酸和甘氨鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸），随胆汁经胆管排入十二指肠，这是体内代谢的主要去路；二是转化为类固醇激素，分别在肾上腺、睾丸和卵巢转化为醛固酮、皮质醇、雄激素、睾丸酮和雌二醇、孕酮等；三是转化为维生素D3的前体7-脱氢胆固醇。 如果胆固醇代谢为胆汁酸的通路受阻，便会发生今天所说的脑健黄瘤病。脑健黄瘤病（CTX）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，由于固醇27-羟化酶基因（CYP27A1）突变，致使线粒体固醇27-羟化酶活性缺失，引起胆汁酸代谢先天性缺陷，7α-羟基4-胆甾烯-3-酮转化为胆汁酸和CDCA通路受损，胆汁酸和CDCA生成减少，对胆固醇7α羟化酶（CYP7A1）的负反馈作用减弱，从而使胆甾烷醇及胆汁醇生成增加，并异常堆积在神经系统、肌腱、晶状体等组织中，出现相应的临床症状。 CTX的临床表现如下表所示。在新生儿期多以胆汁淤积性黄疸和不明原因的顽固性腹泻为首发症状，在儿童期则多出现白内障（早于神经系统症状和肌腱黄瘤），神经系统症状（可能因大量的胆固醇和胆甾烷醇造成血脑屏障破坏）出现相对较晚，症状多样，包括：智能减退、痴呆、精神行为异常、锥体束征、共济失调、肌张力障碍等。头颅MRI多显示双侧小脑齿状核T2高信号、不同程度的脑萎缩和白质异常信号。生化检测具有诊断意义的指标包括：血浆胆甾烷醇水平显著升高，而胆固醇水平正常或稍降低，胆甾烷醇/胆固醇比值升高。 CTX有特征性的表现为肌腱黄瘤（偶见于谷甾醇血症），最常见于跟腱，也可见于手指、胫骨粗隆和肱三头肌肌腱。对比该患者，似乎其它方面的表现都符合，唯独没有这个特征性表现：肌腱黄瘤！当然，如果有典型的跟腱黄瘤，估计诊断也就不费周折了。其实，如果仔细阅读文献，你会发现，肌腱黄瘤仅出现在约70％的患者，且跟年龄有关。该患者可能尚年轻，故未出现。如下表所示，也许30岁后就会出现！ CTX的诊断基于临床表现、生化检查、神经影像和分子遗传学诊断。基因检测是CTX诊断的“金标准”。迄今为止，CYP27A1是唯一被发现的CTX的致病基因，它有9个外显子，个核苷酸编码个氨基酸。目前世界各地均有个案报道，文献报道的CYP27A1突变有50余种，包括纯合突变和复合杂合性突变。该患者最终经二代基因测序证实存在复合杂合突变，突变位点分别来自父亲母亲，我院单基因病诊断中心进一步从RNA水平检测发现患者CYP27A1表达明显降低，而父母CYP27A1的表达则部分减少。 CTX属罕见病，发病率低，疾病涉及多个系统，首发症状个体差异很大，因此极易误诊、漏诊。研究发现，CTX患者的临床诊断周期平均为19年。早期诊断是改善CTX患者预后最关键的因素。欲提高诊断率，不仅要有一双慧眼，还要掌握科学的诊断思路。Mignarri等根据症状权重，用量化计分的方法（如下表），设计诊断流程如下：如果总分分以上（至少1个A或4个B），可直接进行基因检测；如果总分分以上，则进行胆固醇水平评价。胆固醇升高则行基因检测，如果胆固醇水平正常，但同胞患病，也进行基因检测。反之，可间隔一段时间再进行评估。该患者总分刚好分。 CTX属于可治性疾病，早期治疗可以防止疾病进展甚至逆转病程，应尽可能在患者的神经系统发生不可逆的损害之前进行积极干预。CTX的治疗主要包括低脂饮食和药物治疗。药物包括鹅去氧胆酸-CDCA和HMG-COA还原酶抑制剂。CDCA通过负反馈作用于胆汁酸合成途径，减少胆固醇及胆酸前体物质的产生，他汀（HMG-COA还原酶抑制剂）则可直接抑制胆固醇合成和黄色瘤的形成。当然，CDCA最有效，且越早用越好，不仅逆转生化异常，也可改善临床症状（已存在多年的症状不可能得到明显改善），下图展示了早治和晚治的巨大差异。 其实在很多年以前，在圣哥的指导下我们已确诊过一例CTX，并由田地医生报道。该例患者的临床表现、影像学及病理均十分典型，有兴趣者可查阅之。 王新高喜欢就赏 哪家白癜风能治好北京一般治疗白癜风要多少钱
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